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"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos" al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Inhibidores mTOR , sus derivados así como fármacos todos fuera ya de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo continuo.
-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

11 noviembre 2010

TUMORES CEREBRALES


AUTORES: Dr.J.L. García López y Dr. Manuel Benavides
Actualizaciones: Luis Llorente 
La estructura principal responsable de la coordinación y del control del organismo es el Sistema Nervioso Central (SNC).
Una de las partes del SNC) es el cerebro, formado por una  masa de tejido blanda protegida por los huesos del cráneo y unas membranas, las meninges. Por el cerebro fluye el líquido cefalorraquídeo que discurre entre las meninges a través de otros espacios denominados ventrículos. No tiene salida a través de los ganglios (drenaje linfático) y es muy rara su diseminación a través de la sangre, por lo que los tumores cerebrales que se originan en el cerebro casi nunca se extienden al resto del organismo.

Los tumores cerebrales que se originan en el cerebro se denominan primarios. Los que llamamos metastáticos (secundarios), son aquellos tumores que se originan en otra parte del organismo (por ejemplo, pulmón o mama) y que en su evolución normal se extienden al SNC. En la infancia, la mayoría de los tumores cerebrales se originan en el SNC (primarios), al contrario de lo que ocurre en los adultos en los que la mayoría de los tumores cerebrales son metastáticos, es decir, que provienen de tumores de otro origen (pulmón y mama principalmente).

ANATOMIA
El Sistema Nervioso Central es una estructura muy compleja que procesa y memoriza muchísima información de forma continuada.
Está constituido por el encéfalo (cerebro, tronco del encéfalo y cerebelo) y por la médula espinal. Se encuentran alojados dentro de unas estructuras óseas que son el cráneo y la columna vertebral, respectivamente. Está cubierto por las meninges, de las que existen tres capas (duramadre, aracnoides y piamadre), que protegen al cerebro y a la médula espinal.
El cerebro a su vez contiene dos hemisferios unidos por una estructura denominada cuerpo calloso. Se divide en 4 lóbulos: Frontal: controla el razonamiento, las emociones, parte del habla y de los movimientos. Parietal: controla las sensaciones del contacto, el dolor, la temperatura y partes del habla. Temporal: controla la memoria, sentido del oído, y partes del habla. Occipital: controla la visión.  

El cerebelo se sitúa en la parte posterior del cráneo. Es el responsable principalmente de la coordinación y del equilibrio. La médula espinal se encuentra dentro de la columna vertebral y se extiende a continuación del encéfalo. Está también protegida por las meninges y sirve de comunicación con el resto del organismo.

FACTORES DE RIESGO
Un factor de riesgo es aquello que incrementa la posibilidad de que una persona desarrolle una enfermedad, en nuestro caso el cáncer cerebral. Sin embargo, en la mayoría de los tumores no conocemos bien el porqué ese factor puede producirla. También es importante saber que hay personas que aunque tengan varios factores de riesgo nunca desarrollarán la enfermedad, mientras que otras que no los tienen sufrirán la enfermedad. Esto demuestra la limitación de los mismos.

En el caso de los tumores cerebrales, se desconocen las causas que provocan el desarrollo de los mismos. Factores genéticos, virus, radiaciones y traumatismos han sido considerados como posiblemente implicados en el desarrollo de los mismos, pero es probable que sean múltiples mecanismos que actúen sobre bases genéticas. También los factores ambientales pueden jugar un papel en el desarrollo final de la enfermedad, aunque no se puede especificar una causa puramente ambiental que nos permita señalarla como tal factor de riesgo.

Factores genéticos La predisposición genética (riesgo de transmisión por la herencia) tiene probablemente un papel en el desarrollo de los tumores cerebrales, pero no se puede decir que en la actualidad haya datos suficientes para considerar que los tumores cerebrales sean hereditarios y en este sentido, no se ha descrito ningún gen implicado en la transmisión de este riesgo. Sin embargo, sí existen síndromes hereditarios en los que los tumores cerebrales forman parte del cuadro clínico, como por ejemplo en la neurofibromatosis (tumoraciones múltiples en la piel y en el sistema nervioso con formas y grados distintos) o asociados al retinoblastoma (cáncer de la retina).

Traumatismos Los pocos datos disponibles en humanos, y en ocasiones contradictorios, no permiten establecer en la actualidad una relación causa-efecto entre traumatismo y tumor cerebral.

Radiaciones En el medio ambiente que nos rodea existen diversos tipos de radiaciones y algunas pueden resultar peligrosas para las células humanas al modificar su estructura genética. Las que más nos interesan son las radiaciones llamadas ionizantes (rayos X o gamma), que se utilizan en el diagnóstico y tratamiento (radioterapia) de diferentes tipos de tumores, incluyendo los cerebrales.
La relación entre la radioterapia y el desarrollo posterior de tumores cerebrales debe considerarse, pero no existen argumentos consistentes para relacionar el desarrollo de tumores cerebrales con la mayor parte de las radiaciones a las que estamos expuestos en la vida diaria. Las radiaciones no ionizantes no inducen necesariamente lesiones de carácter oncogénico, aunque no se puede descartar esta posibilidad. Los campos electromagnéticos entre los que se encuentran los que provienen de los teléfonos móviles, podrían incrementar el riesgo, aunque los resultados de los estudios científicos son controvertidos. En cualquier caso, se recomiendan limitaciones en el uso de los mismos, en particular en las personas jóvenes y se aconseja que se utilicen auriculares. Las madres lactantes deben abstenerse de usar el móvil dando el pecho. Un cerebro en crecimiento  es mas vulnerable cuanto más joven es. Durante el embarazo y la lactancia modere al máximo su uso.

Virus
No se puede establecer al menos en la especie humana una clara asociación entre ciertos virus y el desarrollo de tumores cerebrales.

Sustancias químicas
Dentro de los compuestos químicos con capacidad de desarrollar tumores cerebrales de forma directa o indirecta podemos destacar los compuestos nitrosos presentes en el medio ambiente y que poseen alta capacidad para inducir tumores cerebrales, con riesgo potencial tanto para animales como para el hombre.

Otros factores de riesgo
El sexo masculino (más frecuentes en los hombres que en las mujeres), la raza (más frecuentes en la raza blanca) y la edad (más frecuentes en los niños).

En conclusión, y desde el punto de vista etiológico, no conocemos las causas por las que se puede desarrollar un tumor cerebral, pero diversos factores como las radiaciones ionizantes, los factores genéticos, los virus y determinadas sustancias químicas han sido relacionados con mayor o menor evidencia con los tumores cerebrales.

SIGNOS Y SÍNTOMAS
El cerebro tiene pocas posibilidades de expandirse (crecer) al estar rodeado de una estructura ósea rígida y cerrada. Por ello, cuando aparece un tumor y crece, los síntomas se presentan en general de forma rápida y brusca. Se pueden presentar diferentes combinaciones de síntomas en función del área afectada. Pueden debutar con crisis epilépticas (convulsiones) o síntomas generales como falta de concentración, lentitud de pensamiento, cambios de carácter o comportamiento (denominados cognitivos), o síntomas secundarios debidos al incremento de la presión intracraneal (dolor de cabeza, vómitos) o finalmente con síntomas más relacionados con la localización del tumor como pueden ser alteraciones en los movimientos o del lenguaje, etc.
Los síntomas dependen principalmente de la localización por lo que los referimos en este sentido.

En tumores de los lóbulos frontales pueden aparecer alteraciones denominadas motoras como parálisis de la cara o extremidades, trastornos del lenguaje, trastornos de la función cognitiva (cambios de humor y falta de atención), alteraciones de la conducta y de la personalidad e incontinencia (pérdida) urinaria y/o intestinal.

En tumores de los lóbulos temporales pueden aparecer trastornos visuales, o auditivos o del equilibrio o del olfato y gusto. También trastornos del lenguaje o de la memoria así como alteraciones emocionales y de la conducta.

Los lóbulos parietales no tienen una buena separación del resto de lóbulos lo que ocasiona manifestaciones clínicas más complejas. Se pueden presentar diversos síntomas como trastornos visuales o dificultad en el reconocimiento de objetos.

En los tumores de los lóbulos occipitales destacan sobre todo los trastornos visuales incluyendo la ceguera.

DIAGNÓSTICO
Para diagnosticar un tumor cerebral necesitamos la combinación de varias pruebas que nos permitirán determinar de la forma más precisa el diagnóstico, grado de actividad y extensión del tumor.

Los métodos diagnósticos más relevantes son los siguientes:
Exploración física y neurológica: El examen del paciente es lo primero que se debe realizar y consiste en la valoración por parte del médico de la situación clínica y de los diferentes signos y síntomas del paciente, que le permitirán sospechar la afectación neurológica y decidir las pruebas a efectuar que confirmen el daño.
Técnicas de imagen: Las técnicas de imagen son imprescindibles en el diagnóstico de los tumores cerebrales. Su utilidad se basa en poder determinar la extensión del tumor, número de lesiones, tamaño y zonas afectadas; permiten también detectar posibles complicaciones secundarias al tumor, como la hemorragia, y son una herramienta complementaria a la valoración de signos y síntomas para hacer un diagnostico diferencial (distinguir el tumor de otra enfermedad).

Contamos con diferentes técnicas:
Tomografía Axial Computerizada (TAC) Se trata de una máquina emisora de rayos X y conectada a un sistema informático que nos facilita la obtención de imágenes de la cabeza, en forma de cortes desde diversos ángulos. Permite distinguir, con gran resolución, las alteraciones que condicionan y la localización de los tumores. En general, es necesario administrar un producto de contraste (yodado) para mejorar la visualización de las diferentes estructuras. Durante la exploración, que no es dolorosa, es necesario permanecer quieto.

TAC con inyección de contraste. Tumor cerebral situado a nivel de los lóbulos parietal y occipital  

Resonancia Magnética (RM)
A diferencia del TAC, no precisa emitir rayos X para transmitir imágenes de la zona estudiada. La imagen se consigue empleando campos magnéticos, por lo que su uso puede estar contraindicado en personas portadoras de algún tipo de elemento metálico en el interior del cuerpo. También precisa la inyección de un producto de contraste (gadolinio), pero diferente al utilizado en el TAC. Permite ver con gran claridad cualquier alteración y en el caso de los tumores cerebrales es la prueba diagnóstica de primera elección; es la que permite las imágenes más precisas de los tumores, tanto en cuanto a su número como en cuanto a su localización o sus características.

Durante su realización el paciente permanece acostado en una camilla que se introduce en un cilindro y que puede provocar una sensación de claustrofobia, aunque también existen aparatos de resonancia abiertos.

Contamos hoy en día con nuevas técnicas de RM denominadas de difusión, perfusión (estudian la vascularización) y espectroscopia (composición química del tumor) que utilizamos para recoger otro tipo de información acerca de los tumores cerebrales.

PET  (Tomografía por Emisión de Positrones)
La PET permite visualizar y cuantificar múltiples procesos bioquímicos de las células tumorales que son captados por una cámara especial tras la administración al paciente de un trazador o radiofármaco que puede detectar estas células.
La PET aporta información complementaria a otras técnicas diagnósticas (TAC y RM) en el estudio de determinados órganos como puede ser el cerebro. Esta prueba se tolera en general muy bien y durante las horas posteriores a su realización, se debe evitar el contacto con niños y embarazadas. De forma resumida la PET la utilizamos en el diagnóstico diferencial con otras enfermedades, en establecer la extensión del tumor y sus características de comportamiento, o en conocer los resultados de los tratamientos efectuados o sus secuelas. Puede complementar la información de la resonancia magnética en casos seleccionados.

SPECT (Tomografía por emisión de fotón único)
La tomografía por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computer Tomography) es una técnica mediante la que se analiza la información proporcionada por un radiotrazador (fármaco administrado normalmente por vía intravenosa). Esta técnica de imagen nos aporta información que se complementa con las otras descritas previamente. Permite un análisis más funcional, es decir, que informa sobre el grado de malignidad de un tumor y puede ser de gran utilidad para el diagnóstico y seguimiento de tumores cerebrales.

Punción Lumbar (PL)
Una PL es un procedimiento mediante el cual un médico toma una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) para analizarlo luego al microscopio y buscar células tumorales. También podemos efectuar una PL con el objetivo de introducir fármacos y así realizar un tratamiento del sistema nervioso. El LCR es, como su propio nombre indica, un líquido transparente que discurre alrededor del cerebro y de la médula espinal, a los que protege actuando como un almohadillado. El procedimiento se lleva a cabo introduciendo una aguja generalmente entre la tercera y la cuarta vértebra lumbar. Una vez finalizada la punción, el paciente debe guardar reposo para prevenir los efectos secundarios, siendo el más frecuente la cefalea (dolor de cabeza).

BiopsiaLa biopsia es esencial, básica y necesaria para efectuar el diagnóstico. Es la única prueba que permite llevar a cabo el análisis al microscopio de una muestra del tumor para confirmar con seguridad el diagnóstico definitivo, lo que es imprescindible para planificar el mejor tratamiento. Esto detectará si hay células tumorales, de qué tipo son y cuál es su agresividad. La obtención de una muestra suele realizarse mediante una biopsia, lo que se lleva a cabo en una intervención, en general, compleja. Los neurocirujanos (cirujanos especialistas del cerebro), hoy en día, pueden obtener una muestra de varias maneras:
Biopsia estereotáxica: Se realiza una pequeña incisión en el cráneo a través de la cual, y guiada por la corona de estereotaxia que se coloca al paciente, se introduce la aguja para realizar con exactitud la toma de muestra en una localización determinada en las técnicas de imagen previamente realizadas, con el control de estereotaxia.
Biopsia con cirugía abierta: Durante el mismo acto de la cirugía antes de la resección del tumor. En estos casos y durante el mismo acto quirúrgico se analiza la muestra.
En raras ocasiones, no será posible extraer una muestra bien por la localización de la misma o también debido al estado del paciente, por lo que en estos raros casos deberemos utilizar los otros medios diagnósticos comentados previamente.

TIPOS de TUMORES CEREBRALES
En el año 2007 se publicó la  última versión de la clasificación de los tumores cerebrales. Esta diferenciación entre distintas variedades tumorales se hace basándose en dos aspectos esenciales: el tipo de célula a partir de la cual se origina el tumor y el grado histológico que define el comportamiento biológico (agresividad) del tumor; este último va desde el grado I que son tumores con bajo potencial de reproducirse y curables, hasta el grado IV.
La clasificación contempla siete apartados, en los que se incluyen 133 variedades diferentes de tumores, lo que muestra la gran complejidad diagnóstica de los mismos. Los tumores cerebrales reciben el nombre en función de la célula en la que se originan, siendo los más frecuentes los denominados astrocitomas (superiores al 50%); éstos se dividen en 4 grados, que reflejan diferentes evoluciones. Los de grado 1 y 2 se denominan de bajo grado y tienen mejor pronóstico con mayor supervivencia. Los de grado 3, que también se denominan astrocitomas anaplásicos, presentan mayor agresividad. Por último, los de grado 4, son los más frecuentes, se denominan glioblastomas, y son muy infiltrantes y de comportamiento más agresivo.
Otro tipo histológico, diferente del astrocitoma, pero dentro del grupo de gliomas lo constituyen los denominados oligodendrogliomas. Éstos son tumores menos frecuentes, de evolución más lenta y más sensibles a la quimioterapia.
Los ependimomas, último tipo de gliomas al que nos vamos a referir, son tumores mucho menos frecuentes que los anteriores y se dan sobre todo en la infancia y la adolescencia.
Otros tipos tumorales, ya fuera del grupo de los gliomas son:
El meduloblastoma, aunque muy poco frecuente en el adulto, es el segundo tumor cerebral más frecuente en el niño. Se localizan en el cerebelo, son muy invasivos y de rápido crecimiento. A diferencia de la mayoría de los tumores cerebrales primarios, tienen capacidad de diseminarse a otras partes del organismo: principalmente al hueso. Los meningiomas son en general benignos y se desarrollan a partir de las meninges. Los cordomas son muy poco frecuentes y de comportamiento también generalmente benigno. Los linfomas cerebrales son tumores del sistema linfático, aunque pueden darse en personas con la inmunidad (defensas) conservada, también suelen aparecer en pacientes inmunodeprimidos (pacientes trasplantados o con SIDA).

FACTORES PRONÓSTICOS
El oncólogo valorará diferentes características de la enfermedad y del paciente, para estimar el pronóstico y valorar el tratamiento más adecuado
Entre los factores pronósticos a considerar están:
Histología: Es el factor pronóstico más importante. Los tipos tumorales más habituales son:
Gliomas:
Astrocitomas
Oligodendrogliomas
Ependimomas
Meningiomas
Linfomas
Tumores embrionarios: Meduloblastomas, etc.
Tumores germinales
Tumores de la glándula pineal, etc.

Grado histológico: Informa de la biología del tumor, de su mayor o menor velocidad de crecimiento. Para establecerse, se observan las características biológicas de las células del tumor, y dentro de estas las que se consideran principalmente son:
Atipia nuclear: alteraciones en el núcleo de la célula tumoral con respecto a las células del tejido sano.
Mitosis: Las células se observan en división e indica mayor capacidad de crecimiento.
Microproliferación vascular: Aparición de nuevos vasos pequeños con alteraciones morfológicas, (arterias o venas de pequeño tamaño).
Necrosis: Zonas del tumor con células muertas, en relación con un crecimiento rápido.

En general, se les dividirá en bajo grado (grado I y II), y alto grado (grado III y IV), estos últimos con peor pronóstico.
En el caso de los astrocitomas nos encontraremos con astrocitomas pilocíticos o grado I (más frecuentes en la infancia y sin ninguna de las características de agresividad descritas); astrocitomas de bajo grado (sólo con atipia celular), astrocitomas anaplásicos o grado III (con atipia y mitosis generalmente) y astrocitoma grado IV o glioblastomas (con atipia, mitosis, microproliferación endotelial y/o necrosis).
En los demás tipos histológicos se le suele asociar el término de anaplásico para describir su grado más alto.
Alteraciones genéticas y moleculares: Algunas características genéticas de los tumores les hacen más o menos agresivos, y con mayor o menor capacidad para responder a los tratamientos. Entre las conocidas hoy en día están la alteración en los cromosomas 9 y 19 en los oligodendrogliomas; en algunos oligodendrogliomas se detecta una pérdida de material genético en esos cromosomas y esto condiciona un mejor pronóstico.
Hoy en día se conocen otras alteraciones con menos implicaciones diagnósticas, pero sí pronósticas como son la metilación del gen de la enzima MGMT (06-metilguanilmetiltransferasa) y mutaciones en el gen de la IDH (isocitrato deshidrogenasa). Tanto la metilación de MGMT como la existencia de mutación en IDH pueden conferir un mejor pronóstico.

Estado funcional: Las capacidades del paciente para hacer una vida más o menos independiente plantean diferentes pronósticos. Cuanto mayor sea la independencia, es decir, mejor estado funcional, menos síntomas de la enfermedad padecerá, y por ello tendrá un mejor pronóstico.
Edad: En adultos, cuanto más joven, en general, el pronóstico es más favorable.
Tumor residual tras la cirugía: Puesto que la cirugía en estos tumores se intenta hacer máxima, pero respetando la funcionalidad del paciente para evitarle secuelas, con mucha frecuencia, queda enfermedad residual. Cuanto menor sea el tumor que ha quedado, mejor será el pronóstico.
Localización: La situación del tumor condiciona diferentes síntomas, con un mayor o menor deterioro del paciente según las zonas afectadas y como consecuencia de esto, también puede influir en el pronóstico.
Extensión metastásica de la enfermedad: La extensión a otros órganos o a ganglios linfáticos es excepcional; sólo algunos tipos de tumores cerebrales presentan esta tendencia a diseminarse fuera del sistema nervioso central o a otras zonas del sistema nervioso central por el líquido cefalorraquídeo. Su extensión a distancia condiciona un peor pronóstico.

ESTADIOS
La práctica de dividir los casos de cáncer en estadios es un tipo de clasificación que utiliza como criterio diferencial la extensión de la enfermedad. Según sea la extensión, la enfermedad se divide en situaciones de diferente pronóstico. Cada una de esas divisiones es un estadio y pueden condicionar una forma de tratamiento distinta. En la mayoría de los cánceres de fuera del SNC, en la división en estadios se utiliza la clasificación TNM que se basa en el tamaño del tumor (T), los ganglios regionales que se han afectado (N) y la existencia de enfermedad en otros órganos distintos al origen o metástasis (M).
La Clasificación de los tumores cerebrales adoptada en la cuarta edición del TNM (1987) se eliminó en la quinta edición porque no había demostrado predecir el pronóstico de este tipo tumoral.
En los tumores cerebrales, el tamaño del tumor (T) es menos importante, desde el punto de vista pronóstico, que el tipo de célula que lo está causando (histologías) o que su localización. En el tejido cerebral no hay tejido linfático, por lo que no existe extensión ganglionar (N). Además, es excepcional la extensión a distancia o metastásica (M) de este tipo de tumores en el adulto.
Todos estos motivos condicionan que no se utilice el sistema de clasificación TNM y sí un sistema de clasificación dependiendo del tipo de célula causante del tumor (de la histología) y de sus características biológicas. La clasificación más utilizada es la Clasificación de la OMS. Se basa en los diferentes tipos histológicos (consultar apartado de tipos histológicos), y el pronóstico se establece por la estirpe celular y el grado de diferenciación del tumor.
Sólo en los tumores embrionarios, principalmente en el meduloblastoma, aunque no se describe N, por la ausencia de tejido linfático, en su clasificación sí se describe la T y la M. La T se establece dependiendo del tamaño de la lesión y de las estructuras afectadas; la M según si existen datos de extensión del tumor al líquido cefalorraquídeo, las meninges o a otros órganos fuera del sistema nervioso central. La Clasificación más utilizada es la de Chang, que describe la enfermedad residual desde T1 (tumores menores de 3 cm y limitados a cerebelo, techo de IV ventrículo o hemisferios) a T4 (extensión a estructuras más alejadas como el tronco, la médula, etc…), y la afectación metastásica desde M0 (sin metástasis) a M4 (con metástasis fuera del sistema nervioso central).

TRATAMIENTO
El paciente con un tumor cerebral debe ser sometido a una terapia específica, y a un tratamiento para el alivio de los síntomas: dolores de cabeza, crisis convulsivas, pérdida de funciones motoras, sensitivas, etc.… El tratamiento específico consistirá en cirugía con o sin radioterapia, radioterapia si no es posible la cirugía y puede también estar indicada la quimioterapia, habitualmente en asociación a las otras formas de tratamiento.

Tratamiento sintomático
Los síntomas son producidos por el daño directo del tumor sobre el tejido sano cerebral, por el edema (aumento de líquido que se acumula entre las células, principalmente en la periferia del tumor) o por el efecto compresivo que el tumor y el edema circundante producen.
El tratamiento de soporte o de alivio de síntomas se basará principalmente en el uso de esteroides, sobre todo, dexametasona, y de fármacos para evitar las crisis convulsivas o antiepilépticos.
Los esteroides (habitualmente, dexametasona) pretenden reducir el edema circundante y como consecuencia de ello, los efectos compresivos sobre el tejido sano. No siempre existe edema responsable de parte de la sintomatología, pero si es así, estos medicamentos pueden facilitar al paciente la mejoría parcial o total de sus síntomas. Pueden producir efectos secundarios, incluso cuando se suspenden bruscamente, por lo que deben ser utilizados de acuerdo a las indicaciones que el médico prescriba.
Si el paciente ha presentado alguna crisis convulsiva, los antiepilépticos reducirán el riesgo de aparición de nuevas crisis.
La dosis de todos estos fármacos dependerá de la intensidad de los síntomas que presente el paciente. Pueden producir efectos secundarios e interacciones entre ellos y con otros medicamentos, por lo que no deben tomarse sin supervisión médica.

Tratamiento específico
Las herramientas terapéuticas en los tumores cerebrales son la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia.
Cirugía
Es la principal forma de tratamiento en la mayoría de los tumores cerebrales e incluso puede ser suficiente para controlar la enfermedad en aquellos pacientes con tumores benignos.
La cirugía se lleva a cabo para alcanzar varios objetivos:
- Obtener tejido tumoral para realizar un diagnóstico histológico preciso.
- Realizar una resección intentando conservar la máxima función a la vez que se extirpa la mayor cantidad posible de tejido tumoral. Con este planteamiento se consigue descomprimir los tejidos sanos por lo que el paciente mejora en su funcionalidad y se le proporciona un mejor pronóstico y calidad de vida.
En diferentes estudios se ha podido demostrar una relación entre la resección realizada y el pronóstico de los pacientes con varios tipos de tumores cerebrales, incluyendo las metástasis cerebrales y los gliomas de bajo y alto grado. Pero, en ocasiones, el tumor está cercano a zonas que rigen funciones críticas para el paciente y la resección no es posible. En estos casos la realización de una biopsia puede permitir el diagnóstico del tipo de tumor y de este modo planificar el tratamiento más adecuado.

La cirugía es en todos los casos de gran complejidad, para preservar la mayor funcionalidad al paciente. Con este objetivo el neurocirujano se ayudará de técnicas radiológicas como la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética craneal para localizar con la mayor exactitud el tumor.
Hoy en día otras técnicas permiten precisar al máximo la localización de las zonas críticas para el paciente y sus relaciones con el tumor: la estereoataxia (o sistema de localización del tumor mediante un sistema geométrico para situar el punto más adecuado para la biopsia), los sistemas de neuronavegación (instrumentos informáticos que fusionan las imágenes radiológicas durante la intervención para una mejor definición de la extensión del tumor en quirófano), el mapeo funcional cortical intraoperatorio (que permite localizar áreas elocuentes y evitar su daño durante la intervención), la microcirugía, la ecografía intraoperatoria, etc.

A pesar de todos estos métodos sofisticados y los avances en la técnica neuroquirúrgica, en muchos casos quedará tejido residual que, por su localización, ha sido irresecable. Una resonancia tras la intervención permitirá identificar la existencia o no de este tejido tumoral, que tendrá que ser sometido a seguimiento y/o tratado con radioterapia y/o quimioterapia.
La propia cirugía puede provocar cambios en la imagen de la resonancia que se distinguen con dificultad con la presencia de tejido tumoral; otras técnicas diagnósticas como la tomografía por emisión de protón único con Talio 201 (SPECT-Talio 201), la resonancia con espectroscopia o la tomografía por emisión de positrones (PET), pueden ayudarnos a aclarar la existencia o no de enfermedad residual.
La cirugía lleva asociada un aumento del riesgo de complicaciones como empeoramiento de los síntomas neurológicos, convulsiones, infecciones, hemorragias, pérdida de líquido cefalorraquídeo y otras de carácter más general, como pueden ser episodios trombóticos, infarto, hemorragia digestiva, etc.
Aunque la mortalidad y el riesgo de complicaciones han mejorado en los últimos años con los avances técnicos, se evaluará en cada paciente el balance riesgo/beneficio para plantear la mejor de las opciones de tratamiento.

Radioterapia
Es una forma de tratamiento que consiste en el envío de partículas ionizadas de alta energía contra las células del tumor que tienen como objetivo producir daños en su material genético; este daño facilitará la muerte celular en el tumor.
Esta forma de tratamiento se realiza por oncólogos radioterápicos.
La radioterapia puede dañar al tejido neurovascular que rodea al tumor; para minimizar este efecto, se limita la dosis máxima que recibirán y se realiza un fraccionamiento diario de la dosis total a recibir durante varios días o semanas. Los oncólogos radioterápicos, con la ayuda de los radiofísicos establecerán, sobre una tomografía axial computarizada, sobre una resonancia y/o sobre una PET, donde se localiza el tumor, para definir el área que debe ser irradiada. Es lo que se conoce como planificación del tratamiento.

La radioterapia puede aplicarse mediante distintas técnicas; cada una de ellas puede tener diferentes indicaciones según la extensión de la irradiación y el tipo tumoral. La dosis que se necesita alcanzar para el control de la enfermedad depende de la naturaleza del tumor y de la localización.
Radioterapia externa convencional: Utiliza distintos haces de irradiación externa para irradiar el volumen tumoral y minimizar la cantidad de tejido sano circundante irradiado, y con ello, la toxicidad. El tratamiento es administrado, según la dosis a alcanzar, durante varios días o semanas, recibiendo dosis diarias iguales. Durante el tratamiento el paciente es inmovilizado con una máscara para asegurar los puntos de irradiación durante todo el tratamiento.

Radioterapia externa estereoatáxica: Es una irradiación externa en la que el volumen de irradiación es pequeño, sobre él se alcanzan dosis más altas en una sola sesión y se determina mediante un sistema de ejes de coordenadas colocado en el paciente, que permite localizar con precisión el punto de irradiación. Es precisa la utilización de una maquinaria específica como puede ser el acelerador lineal, o un gammaknife (una unidad de cobalto modificada para un tratamiento multiplanar) o un ciberknife (con sistema robótico que permite delimitar mejor el área de irradiación). Puede ser útil en pacientes con metástasis cerebrales y en algunos casos, de meningiomas, gliomas y neurinomas, aunque en casos seleccionados.
Radioterapia intersticial o braquiterapia: Consiste en la implantación dentro del tejido tumoral de catéteres que son fuentes de irradiación (por ejemplo, agujas de iridio 192, etc.) que alcanzan dosis terapéuticas alrededor de ellos y se evita la irradiación del tejido sano a distancia. Estas técnicas son altamente especializadas y en este momento está por definir el beneficio de su uso en el tratamiento de los tumores cerebrales.

Terapia con haces de partículas: Se utilizan principalmente unas partículas llamadas protones o neutrones en centros muy especializados, puesto que es preciso un ciclotrón para generarlas. La principal ventaja de estas técnicas es la posibilidad de circunscribir de forma más precisa el área de irradiación. Aunque se han utilizado para algunos tipos especiales de tumores, están por definir sus indicaciones y sus ventajas frente a las formas de tratamiento convencional.

 Radioterapia externa hiperfraccionada: Es una forma de radioterapia externa en la que con un mayor número de fracciones y dosis por día, se quiere aumentar la capacidad de destrucción del tejido tumoral. Puede ser estereoatáxica, si se quiere irradiar un pequeño volumen. Puede ser de utilidad en casos seleccionados.

Radioterapia de intensidad modulada: Es un sistema por el cual se consigue dar dosis más altas en unas áreas del tumor y dosis más bajas en otras áreas; el objetivo es alcanzar las dosis adecuadas en todos los tejidos tumorales, con la menor toxicidad de los tejidos circundantes. Se van conociendo en función de estudios recientes, aquellas localizaciones donde puede mejorar los resultados de la radioterapia externa convencional.

La radioterapia puede tener efectos secundarios que serán diferentes dependiendo del momento en el que se produzcan:
Agudos: Aparecen horas o días tras el inicio del tratamiento y son transitorios; consisten generalmente en dolor de cabeza o empeoramiento de los síntomas neurológicos. Estos efectos son producidos por aumento del edema asociado al tumor y pueden ser tratados con esteroides.
Toxicidades diferidas tempranas: Pueden aparecer desde seis semanas hasta seis meses después de finalizar la radioterapia. Son producidas por un daño neurológico reversible y causan empeoramiento de los síntomas neurológicos, tratándose también con esteroides. Clínicamente son indistinguibles de los cambios que se producen en el paciente cuando está aumentando el tamaño del residuo tumoral o una recaída del mismo, en estos casos, pueden ser precisos estudios radiológicos, pero una respuesta favorable a los esteroides hará pensar en que el cuadro pudo ser producido por la toxicidad de la radioterapia.
Toxicidades tardías: Pueden aparecer años después de finalizar la radioterapia y se producen por destrucción o muerte celular del tejido cerebral (radionecrosis); los síntomas son también similares a los que produce el crecimiento tumoral e incluso no siempre mejoran con los esteroides; en estos casos, el tratamiento puede ser quirúrgico.
Otro efecto indeseable tardío es el daño cognitivo que puede oscilar entre un ligero daño neurológico y una auténtica demencia.
Un efecto secundario tardío muy poco frecuente es la aparición de tumores radioinducidos.
Dependiendo de la localización del área a irradiar se puede producir pérdida de agudeza visual y déficits hormonales.

Indicaciones de la Radioterapia
La radioterapia tiene un papel fundamental en aquellos pacientes con metástasis cerebrales, con gliomas de alto grado y con tumores irresecables. En aquellos con tumores de bajo grado y con pronóstico muy favorable se evaluará el balance entre el riesgo de toxicidad tardía y el beneficio esperable con el tratamiento.

Quimioterapia
La quimioterapia consiste en la administración por diferentes vías (oral, intravenosa o locorregional) de medicamentos que tienen como objetivo la destrucción de la célula tumoral.

El tratamiento quimioterápico de los tumores cerebrales presenta dos importantes dificultades:
La existencia de la barrera biológica hematoencefálica, que protege al sistema nervioso central de la llegada de sustancias tóxicas por la sangre.
La resistencia biológica de estos tumores al tratamiento, que impide que mejoren con la mayoría de los fármacos quimioterápicos.
En los últimos años, los avances científicos están venciendo estas dificultades con el diseño de fármacos que atraviesan mejor la barrera hematoencefálica y que muestran mayor actividad. A pesar de esto, todavía las tasas de respuesta que se consiguen son pobres.

En los pacientes con tumores cerebrales metastáticos, el uso de quimioterapia se valorará, tras la cirugía y/o la radioterapia, en aquellos con tumores muy sensibles al tratamiento (con altas probabilidades de respuesta) y en aquellos donde se espere un beneficio en supervivencia y/o calidad de vida.

En los tumores cerebrales primarios de la infancia el tratamiento quimioterápico es fundamental, por la mayor sensibilidad que muestran frente a los adultos y para evitar los efectos tóxicos de la radioterapia. En los adultos, la utilidad de la quimioterapia dependerá del tipo histológico.
Los gliomas son los tumores primarios más frecuentes. En aquellos tumores de alto grado (astrocitoma anaplásico y glioblastoma) la quimioterapia basada en nitrosoureas (carmustina, lomustina, etc.), había demostrado en estudios clásicos un beneficio limitado y controvertido tanto en supervivencia como en calidad de vida. Hoy en día la temozolomida, aunque también con tasas de respuesta no muy elevadas, ha demostrado proporcionar a aquellos pacientes con glioblastomas beneficios en supervivencia y en calidad de vida; tanto si son tratados tras la cirugía y la radioterapia, como si son tratados cuando progresan a otros esquemas de tratamiento.
La carmustina (nitrosourea) aplicada de forma local, en el lecho dejado tras la extirpación del tumor durante la intervención, ha demostrado ser beneficiosa. Este efecto favorable se ha visto tanto en pacientes que son operados de la recidiva de forma completa, como en aquellos sometidos a cirugía completa tras el diagnóstico.
La localización y la extensión del tumor primario o de la recidiva, limitan qué pacientes pueden beneficiarse de este tratamiento.

Otros fármacos han demostrado eficacia, aunque limitada.
Muchos ensayos clínicos están en marcha para identificar que fármacos o combinaciones de ellos son las más indicadas para cada paciente.
Otros gliomas de alto grado, como lo son los oligodendrogliomas anaplásicos han demostrado ser tumores más quimiosensibles que los astrocitomas. De este modo se han demostrado tasas altas de respuesta con esquemas con lomustina, procarbacina y vincristina (PCV) en oligodendrogliomas que reaparecen tras los tratamientos iniciales. Su uso tras la cirugía y la radioterapia puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad del paciente (periodo de tiempo en el que el tumor no progresa), aunque no la supervivencia global. Por ello, teniendo en cuenta los factores pronósticos de cada paciente, se deberá evaluar su indicación. La temozolomida también es activa en estos tumores.
Los astrocitomas de menor grado también responden a la temozolomida, cuando progresan a otras líneas de tratamiento; varios estudios están en marcha para estimar con mayor exactitud el impacto que tiene en la supervivencia y calidad de vida, y definir el mejor momento de utilización.

Los tumores embrionarios, como el meduloblastoma, son poco frecuentes en los adultos y por ello la información científica es limitada. Las indicaciones se basan en las establecidas en los niños y en los adultos jóvenes. En estos tumores se ha demostrado actividad de la quimioterapia tras otras líneas de tratamiento. Su uso como tratamiento complementario a la cirugía y a la radioterapia se podrá considerar en pacientes de alto riesgo de recaída.

La quimioterapia es el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con linfomas primarios del sistema nervioso central, tras la confirmación biópsica del diagnóstico. Son tumores muy sensibles a la radioterapia, aunque su toxicidad ha hecho que se limiten las indicaciones.
Los tumores primarios germinales son tumores muy sensibles tanto a la radioterapia como a la quimioterapia.
La actividad de la quimioterapia en otros tumores es marginal y se encuentra en evaluación en diferentes ensayos clínicos.
La quimioterapia presenta efectos secundarios variables según los medicamentos empleados. Puede producir náuseas, vómitos, cansancio, pérdida de apetito, leucopenia (disminución del número de glóbulos blancos, que se relaciona con las defensas y la susceptibilidad a padecer infecciones), anemia, plaquetopenia (disminución del número de plaquetas, que puede producir hemorragias), etc… Su oncólogo médico le informará de la toxicidad esperable con el tratamiento y la dosis empleada, así como de las medidas a tomar para su alivio.
Dada la eficacia limitada de estos fármacos y el estado funcional en que se encuentran algunos de estos pacientes, se deberá evaluar de forma individualizada la relación riesgo/beneficio de estos tratamientos para establecer la indicación

Nota del administrador: 9-05-2011

En un futuro espero que próximo,  la adicción de un tercer tratamiento basado en el bloqueo metabólico de las fuentes de energía de la célula, harán que el DNA dañado por la quimioterapia convencional no pueda ser reparado, por escasez de energía celular, haciendo que las células resistentes a la quimioterapia clásica o moderna (basada en anticuerpos) se vuelvan sensibles.
Los fármacos de re-sensibilización de un tumor a un tratamiento de quimioterapia al que previamente fue resistente deben bloquear las rutas bioquímicas clave de energía de la célula tumoral.

Primeras investigaciones precoces en ratones modificados genéticamente con el sistema inhume humano, al que se les implantó tumores resistentes a poliquimioterápia, tratados con fármacos de resensibilización, muestran dos cosas:
1º Los ratones control mueren al 100%, como era de esperar tras tratamiento solo con quimio.
2º. Ratones con quimio más fármaco de resensibilización llegan a la vejez (90%) o mueren prematuramente por el tratamiento combinado (10%).

Estos datos son fruto de mi tesis doctoral aún sin publicar. Demostrarán que si bien en algunos casos ha de estudiarse y corregirse la dosis para la combinación de fármacos en otros casos la dosis en ratones si es la adecuada les lleva a envejecer.

¿Y en humanos? No sabemos si el tumor desaparecería. Las biopsias a simple vista desaparecen en ratones, disminuyen considerablemente y tal vez no aparecen más metástasis, con lo que en el peor de los casos, los ratones envejecen con su tumor controlado. En humanos es imposible predecir que ocurriría. El paso a investigación en humanos depende del dinero, sin él no es posible.

Actualmente investigamos en diversas pautas de tratamiento en ratones. Que efecto produce en ellos limitar el tratamiento combinado solo a los primeros ciclos, manteniendo luego solo la quimioterapia previa o mantener solo el tratamiento de resensibilización que afecta también al metabolismo energético de por vida. 

Durante mis asistencias a reuniones sobre nuevos tratamientos en oncología, donde se mostraban avances en  nuevos tratamientos para todos los tumores, encontré que estos solo eran aplicados en los cánceres más comunes. Los hematólogos junto a los oncólogos, deberían probar nuevas combinaciones de tratamientos.

Hay un  triplete que será una combinación muy prometedora en principio para todos los tumores, si bien la biología molecular específica para cada subtipo puede modificar esta perspectiva y necesitaremos de los datos que nos aporte esta disciplina científica.
La combinación triple de tratamiento intenta que los efectos secundarios no sean acumulativos por lo que se estudia suministrar tratamientos con diferente modo de acción.
La combinación sería: (para más información solicitarla a searchcancer@gmail.com)



SEGUIMIENTO
Los pacientes con tumores cerebrales pueden presentarse de muy diversas maneras al diagnóstico. Pueden estar asintomáticos y con una exploración neurológica normal, o pueden presentar dolores de cabeza, náuseas, vómitos, confusión, cambios en la conducta, pérdida de memoria, crisis convulsivas, debilidad para la movilización, visión doble, pérdida de visión, etc.
Los hallazgos neurológicos en la exploración serán variables según la extensión del tumor y útiles en el seguimiento.
La valoración radiológica con resonancia magnética tras la intervención permitirá conocer si el paciente presenta enfermedad residual y su extensión. Una vez que el paciente ha completado el tratamiento local y la quimioterapia si lo precisa,
pasará a seguimiento.

Los tumores del sistema nervioso central se caracterizan por su crecimiento y recaída local, es decir, por su reaparición en la misma zona donde se encontraban al diagnóstico. Es mucho menos frecuente la recaída multicéntrica y/o la extensión meníngea. La extensión de estos tumores a la médula espinal o fuera del sistema nervioso central es un hecho excepcional.

Sólo algunos tumores, como el meduloblastoma, pueden diseminarse a otros órganos (principalmente hueso y órganos linfáticos).

No existen recomendaciones en cuanto a la periodicidad de las revisiones, pero dependerá de las características biológicas de la lesión extirpada. El seguimiento debe ser clínico fundamentalmente, con controles radiológicos periódicos, realizados con la resonancia magnética. Puede ser necesaria la realización de estudios analíticos sobre todo en aquellos pacientes con tratamiento anticonvulsivante que requieran un control de sus niveles en sangre.
El empeoramiento clínico durante la evolución es debido, en la mayoría de las ocasiones, a la recaída de la enfermedad, pero puede ser indistinguible clínica y radiológicamente de los cuadros de radionecrosis secundarios a toxicidad tardía por la radioterapia. Una resonancia con espectroscopia, una tomografía por emisión de positrones (PET) o una tomografía por emisión de positrón único con Talio 201 (SPECT-Talio201), pueden permitirnos diferenciar la radionecrosis de la recaída de la enfermedad.

Al igual que durante todo el curso de la enfermedad, en caso de recaída el paciente deberá ser evaluado por un equipo multidisciplinar para plantear si existen opciones de rescate quirúrgico, tratamiento radioterápico, quimioterápico o únicamente tratamiento sintomático.

Julio 2011

Metformin plus temozolomide-based chemotherapy as adjuvant treatment for WHO grade III and IV malignant gliomas.

Source

Department of Cancer Immunology, Ion Chiricuta Oncology Institute, Cluj Napoca, Cluj Napoca, Romania.

Abstract

Purpose: Glioblastoma multiforme (GBM) remains one of the most devastating diseases known to man and affects more than 17,000 patients in the United States alone every year. This malignancy infiltrates the brain early in its course and makes complete neurosurgical resection almost impossible. Recent years have brought significant advances in tumor biology, including the discovery that many cancers, including gliomas, appear to be supported by cells with stem-like properties. In the current study we have investigated the effects of combining metformin with the standard treatment-of-care, as this drug, already used in the treatment of diabetes mellitus, has shown surprising results in the treatment of breast cancer, being also associated with lower mortality in several other malignancies. Methods: The subjects of the current study were 8 patients with newly diagnosed high-grade gliomas, operated at the Department of Neurosurgery - Clinical University Emergency Hospital, Cluj Napoca. Tumor tissue cultures were established and characterized using immunofluorescence microscopy and PCR analysis and the sensitivity to metformin, epidermal growth factor (EGF) and temozolomide (TMZ) was tested. Microvascular density (MVD) assay was performed on the tumor samples. Results: Seven of the 8 cases had a positive correlation between the number of endothelial cells, the phenotype of isolated tumor cells and the response to adjuvant chemoradiotherapy. The isolated tumor cells had a stem-like behavior, being resistant to conventional drugs. In most cases there was no statistical significant difference between TMZ alone and TMZ plus EGF arms, but there was a important difference between TMZ alone and TMZ plus metformin arms in 6 of the cases. Conclusion: New drugs and targeted molecular therapies are important for future therapeutics, but sometimes we must not exclude drugs already used in the clinic that might have remarkable results. Such is the case of metformin, a drug used for decades in the treatment of type 2 diabetes mellitus that has proven to enhance the effect of TMZ in the treatment of breast cancer and, starting with this paper, of brain cancer.

PMID:
21766499
[PubMed - in process]

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