Todos los tumores malignos, últimas investigaciones. Nuevas terapias del campo de la Biología molecular. Resúmenes de Congresos, simposium y reuniones científicas. Opiniones.

"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos" al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Inhibidores mTOR , sus derivados así como fármacos todos fuera ya de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo continuo.
-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

31 enero 2011

Metformin and CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) kinase group. Novel mechanisms to establishing a casual relationship. Inhibición múltiple de quinasas y apoptosis (Abril 2013)



(CDK/MAPK/GSK3/CLK) are a kinase group which regulate proliferation, expression, differentiation, mitosis, cell survival, and apoptosis, among many others.

We found a novel mechanism where a simple molecule as metformin is able to modulate and create a synergy interaction with the kinase group. Reduced doses of chemotherapy with a increased affectivity, less relapse and less resistance to novel treatments were some of our clinical findings in more than one hundred different tumor genotypes.

The use of stronger and specific ativators can increase a fatal outcome in patients depending of tumor grade where metformin is well tolerated.

Find a balance between a stronger and multiple Kinase activators with more efficacy and less side effects will be our next challenge.

Luis Llorente
Oncostop Foundation 
searchcancer@gmail.com

Inhibición combinada sobre Her2, KRas, ERK, PI3K, IGF1R, BRaf, EGFR TKIs, ALK,c-MET, mTOR, p53, BRCA-, PARP, KIT, PDGFRA, RANKL, CDK/MDM2, Src, Hedge-hog, MGMT


Clases de oncogenes.Mecanismos de activación y tumores afectados.

Factores de proliferación:
Se conocía el protooncogén (sis), cadena Beta del factor de proliferación derivado de plaquetas. Su sobrexpresión y secreción aparece en los astrocitomas. El factor de proliferación de fobroblastos, protooncogén (int-2), cuyo mecanismo de activación es por amplificación, es también secretado y ligado al cancer de mama, vejiga y melanoma.

Oncogenes aparecidos en recepores de proliferación tenemos:
Familias de receptores del factor de proliferación epidérmico, cuyos protooncogenes son (erb-B1, erb-B2), con mecanismo de activación por sobreexpresión y amplificación respectivamente, se encuentran en la membrana celular en el carcinoma de células escamosas del pulmón, para el primero y en mama , ovario, pulmón y estomago en el segundo caso.

Receptor del factor de proliferación derivado de plaquetas , protooncogén (PDGFR) cuyo mecanismo de activación por traslocación en la membrana celular aparece en la leucemia mieloide crónica.

El receptor Hedgehog con el protooncogén (SMO), su mecanismo de activación es una mutación puntual, se localiza en la membrana celular y aparece en el carcinoma de células basales.

Proteinas de transducción de señales:
Proteinas G con el protooncogén (ras), sufren una mutación puntual dentro del citoplasma. Aparece en diversidad de cánceres incluyendo pulmón, colon, tiroides, páncreas, muchas leucémias.

Serina/treonina quinasa con protooncogenes (akt2 y raf) con mecanismo de activación por amplificación y sobreexpresión respectivamente, actuan en el citoplasma, aparece el primero en el carcinoma de ovario y en la leucemia mieloide el segundo.

Tirosina quinasa con protooncogen (abl), se activa por traslocación actuando en el citoplasma en la leucemia mieloide crónica y aguda. Con protoncogén (src) aparece por sobreexpresión actuando en el citoplasma en el cáncer de mama.

Receptores hormonales:
Receptor de retinoides  con protooncogén (RAF alfa) activado por traslocación actuando en el nucleo aparece en la leucemia promielocítica aguda.

Factores de trascripción protooncogenes:
Hox11 activo por traslocación actua en el nucleo en la leucemia aguda de células T.
Myc activo por traslocación actua en el nucleo en el linfoma de Burkett y si su mecanismo de activación es por amplificación origina neuroblastoma y carcinoma de pulmón de células pequeñas.
Fos, jun se activan por fosforilación  dentro del nucleo celular originando cancer de mama.

Reguladores de la apoptosis:
Bcl-2 se activa por traslocación en las mitocondrias originando el linfoma de células B foliculares.

Reguladores del ciclo celular:
Ciclinas con protooncogén ciclina D, si se activa por traslocación en el nucleo origina linfomas, si se activa por amplificación origina cáncer de mama, hígado y esófago.
Quinasa dependiente de ciclina CDK4, su activación por amplificación en el nucleo conduce al glioblastoma y sarcomas. Una mutación puntual se ha encontrado en  melanoma (cáncer de piel).

Esto es un ejemplo mínimo de los cientos de genotipos que puede haber incluso para un mismo tumor. Se sospecha más de 100 protooncogenes alterados solo en pulmón.

El gen humano del receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER2K, c-erbB-2) aparece sobrexpresado en el 20% de los casos de cáncer de mama. El pronóstico de recuperación es malo, con periodos más cortos de tiempo sin recaidas en su enfermedad y un mayor riesgo de metástasis y de crear resistencia al tratamiento. La herceptina es un anticuerpo monoclonal diseñado contra este receptor que lo inactiva. Los resultados fueron alentadores y controlan bien algunos tumores que sobreexpresan el gen HER2+. Sin embargo, no todos los tumores HER2+ responden al fármaco. Es necesario un genotipado completo de las células del cáncer de mama para diseñar tratamientos específicos eficaces para cada uno de los pacientes. Es lo que se denomina medicina personalizada.

Sin embargo el coste es elevado. La medicina personalizada está al alcance de pocos hospitales y para todos los pacientes. El coste del escreening por paciente es elevado y aunque hay un esfuerzo por reducir cada año sus costes actualmente está en el rango de 3000 euros por paciente.

Es por ello que desde la futura fundación Oncostop evaluamos la necesidad de analizar el efecto conjunto de la inhibición y bloqueo del mayor número de oncogenes y sus mecanismos de activación (en caso de ser posible) para un variedad representativa de todos los cánceres. Conseguir un tratamiento poliquimioterapéutico a menores dosis individuales de fármacos y con sinergías en cuanto a mecanismos moleculares permitirá ( en el peor de los casos) dar tiempo al diagnóstico molecular  en los tumores más agresivos o en pacientes jóvenes.

Mar2011
Actualmente más del 50% de casos de cáncer tienen cura. El resto no sobreviven a más de cinco años. Un diagnóstico tardío supone que los tratamientos no sean suficientemente eficaces y la cirugía solo alivie temporalmente un desenlace previsible.

Desear encontrar una cura para más de 200 tipos de cáncer supone hoy por hoy un reto a muy largo plazo. Si me encuentran un tumor maligno de los comunes (mama, macrocítico en pulmón, colon, riñón) la probabilidad de curación es alta pues se investiga intensamente en nuevos tratamientos.

Por desgracia, existen los tumores poco frecuentes que no compensa para las empresas gastar dinero en investigación. En estos casos se emplea, siempre que sea posible, los tratamientos disponibles para otros tumores que hayan mostrado alguna eficacia según la literatura científica o en casos clínicos publicados.

A finales del 2010, asistí en Madrid el primer simposio internacional sobre nuevos tratamientos en investigación. Se basan en la biología molecular de cada tipo de cáncer. ¿Qué significa esto? Cada tipo de tumor es único en cada paciente y su tratamiento debe ser igualmente específico. Es lo que se denomina en medicina tratamiento personalizado.

La biología molecular investiga las características de cada tumor y busca “debilidades” en sus genes (mutaciones) para identificar que tratamiento es el más efectivo para cada mutación. De este modo en vez de “probar” que tratamiento es el mejor, le damos al paciente la posibilidad de emplear el tratamiento óptimo desde el principio. Las ventajas son además del ahorro de tiempo, evitar el deterioro del paciente con sesiones innecesarias de quimioterapia, que debilitan e incluso imposibilitan a veces el poder continuar con cualquier otro tratamiento.

Por ello este será el procedimiento que todos los oncólogos desean poder disponer lo antes posible para sus pacientes. Sin embargo, de momento estamos empezando aunque sin pausa. Ya hay bastantes mutaciones encontradas donde se investiga fármacos contra ellas y en los próximos años se encontrarán muchas más.

El reto es que sabiendo lo que sabemos aún necesitamos investigar durante muchos años. Exigir formar científicos desde la ESO y el Bachillerato, en España, debería ser una obligación moral de cada profesor de secundaria. Este germen de jóvenes médicos, biólogos, bioquímicos, químicos, farmacéuticos, matemáticos, biofísicos serán nuestra mejor baza para conseguir la victoria definitiva contra tantos males médicos que nos afectan a la sociedad incluido por supuesto el cáncer

Por mi parte seguiré estimulando a profesores y apostando por el único camino que apenas se investiga actualmente. Buscar evidencias en medicamentos que pueden tener un efecto antitumoral, como la talidomida por ejemplo, la rapamicina, las biguanidinas... Hay tantos modos de investigar, tantas ideas a desarrollar y tan poca voluntad que es un suicidio. Sin embargo un reto difícil no significa que este sea  imposible.

Los jefes del servicio de oncología deberían meditar si no están dando la espalda a medicamentos que si no curan, al menos frenarían la progresión de algunos tumores. El único obstáculo, me dirían los gurús de economía, es que serían demasiado baratos y al alcance de cualquier bolsillo.
Luis Llorente: lsllrnt1@gmail.com

11 enero 2011

10 enero 2011

Enfermedad Reumática, metabolismo y dianas moleculares

Resumen
Comprender la complejidad de las enfermedades reumáticas y de las redes de regulación subyacentes ofrece un nuevo paradigma que aborda el desarrollo de la enfermedad reumática y el tratamiento a través de un enfoque de la biología de sistemas (metaboloma), actuando sobre vías metabólicas interconectadas. El metabolismo celular de la serie blanca ha ganado recientemente un nuevo interés como destino de enfoques terapéuticos. El metabolismo de algunos glóbulos blancos en las enfermedades reumáticas podría estar alterado con altas tasas de absorción de glucosa y aumento de la glicolisis. Los estudios observacionales han proporcionado pruebas de que un deterioro del metabolismo en la obesidad, la hiperglucemia y la hiperinsulinemia han aumentado el riesgo de enfermedades reumáticas y pueden tener un papel en el desarrollo y  progresión de las enfermedades reumáticas en los pacientes diabéticos y obesos. Por otro lado, la restricción calórica se ha demostrado prolongar la vida útil y reducir la incidencia de enfermedad reumática en varios modelos animales, que tiene un impacto en diferentes vías metabólicas. La metformina, un antidiabético muy utilizado por más de 40 años, imita la restricción calórica que actúa sobre el metabolismo celular en múltiples niveles, la reducción de todos los procesos que consumen energía en las células, incluyendo la proliferación celular. Por compartir  mecanismos moleculares de acción, las evidencias epidemiológicas, los nuevos datos experimentales en modelos murinos y los primeros resultados de los estudios clínicos, esta revisión proporciona información que apoya el uso prometedor de la metformina en la prevención de las enfermedades reumáticas y su tratamiento.

Luis Llorente: searchcancer@gmail.com

Tumores de origen desconocido

AUTOR: Dra. Vanessa Pachón Olmos

Melanoma

AUTOR: Dra. Noelia Martínez Jáñez
Actualizaciones: Luis Llorente